Adrian Monk naît en 1958 à San Francisco. Son frère Ambrose et lui ont une enfance plutôt malheureuse. Ils reçoivent tous deux une éducation très stricte, surtout de la part de leur mère, qui refuse tout contact physique avec ses enfants. Le départ de leur père, alors qu'ils sont encore très jeunes, ne fait qu'aggraver la situation. Adrian développe alors de nombreux troubles obsessionnels compulsifs et autres phobies.

À l'université, Adrian tombe rapidement sous le charme de Trudy Ellison, une jolie jeune fille blonde qui deviendra ensuite sa femme. Il intègre la police de San Francisco où son intelligence et son impressionnant sens de la déduction en font un policier hors pair. Adrian vit à ce moment les plus belles années de sa vie.

Hélas, un terrible événement vient briser ce bonheur. Le 14 décembre 1997, sa femme Trudy Ellison est victime d'un attentat à la bombe alors qu'elle est au volant de sa voiture dans un parking souterrain. Monk ne s'en remettra pas. Ses troubles s'accentuant, il est alors démis de ses fonctions, n'étant plus apte à exercer. Adrian vit alors une période noire où seuls son infirmière personnelle Sharona Fleming et son psychiatre Charles Kroger (remplacé, dans les deux dernières saisons, par le docteur Neven Bell) le soutiennent et l'aident à s'en sortir.

C'est ainsi que quelques années plus tard, Monk reprend du service en tant que consultant privé de la police de San Francisco. Il collabore alors avec le capitaine Leland Stottlemeyer et le lieutenant Randy Disher afin de résoudre les affaires les plus complexes, en ayant toujours l'espoir qu'on le réintègre.

Adrian perd quelques années plus tard son assistante Sharona, qui part rejoindre son ex-mari à l'autre bout du pays. Au cours d'une enquête il est amené à travailler pour Natalie Teeger, barmaid et mère célibataire depuis la mort de son mari Mitch. Elle quittera son travail à l'issue de l'enquête pour devenir officiellement la nouvelle assistante de Monk.

Adrian cherche désespérément le meurtrier de sa femme, le seul homicide qu'il n'a jamais réussi à élucider. Après tant d'années de recherches et d'espoir, cette affaire reste un mystère pour lui. Il ne connaîtra la vérité sur la mort de sa femme, Trudy, que lors du dernier épisode de la saison 8 (donc le dernier de la série).